HMTH1: n leveän substraattispesifisyyden mekanismi paljastui

छपरा में पकड़ाएंगे Chapra Main Pakdaenge - Full Audio | Holi Main Thik Hai | Khesari Lal Yadav (Saattaa 2019).

Anonim

Human MutT-homologi 1 (hMTH1) -proteiini toimii primaarisena entsyymina DNA: n synteesin substraattien rikkoutuneiden (hapettuneiden) deoksinukleosiditrifosfaattien (dNTP: t) hajottamiseksi (hydrolysoimiseksi). Äskettäin hMTH1 on kiinnittänyt huomiota suositeltavaksi tavaksi uusien syöpälääkkeiden kohdalla, koska se ei ole välttämättömiä normaaleille soluille, mutta syöpäsolut edellyttävät sen välttävän oksidoitujen nukleotidien sisällyttämistä DNA: ksi, mikä johtaisi syöpäsolujen kuolemaan. Nyt hMTH1-inhibiittorit kehitetään syöpälääkkeinä. Vaikka jotkut raportit väittävät, että hMTH1-inhibitio on hyödyllistä, hMTH1: n erittäin voimakkaat ja selektiiviset estäjät, jotka mahdollistaisivat oksidoitujen nukleotidien tuomisen syöpäsolun DNA: han, tulevat syövän hoidossa.

Entsyymit ovat yleensä hyvin erityisiä materiaalia, jota ne katalysoivat (substraatti). Jotkut voivat kuitenkin katalysoida useampaa kuin yhtä substraattia, ja hMTH1: n tiedetään hydrolysoivan useita hapettuneita dNTP: itä. Laajan substraattispesifisyyden syitä ei ole vielä tutkittu, kun Japanin tutkijat alkoivat tarkastella asiaa.

Kumamoto-yliopiston tutkijat, Quantum and Radiological Science and Technology -yksiköt ja Kyushu-yliopisto tekivät rakenteellisia ja kineettisiä analyysejä hMTHl: stä sen määrittämiseksi mekanismeista, joiden taustalla on kyky hydrolysoida erilaisia ​​oksidoituja mutageenisia dNTP: itä kuten 8-oksoddGTP ja 2- okso-dATP, samanlaisella tehokkuudella. Heidän kokeissaan havaittiin, että aspartaattitähde Asp-119: n ja Asp-120: n välinen protonointitila oli määräävä tekijä hMTH1: n leveässä substraattispesifisyydessä. Toisin sanoen yhden tai useamman protonin lisääminen tai poistaminen Asp-119: llä tai Asp-120: ssä on se, mikä saa hMTH1: n tunnistamaan 8-oksoddGTP: n tai 2-oksodikatalyytin. Tämä sallii hMTH1 hydrolysoida hapetetut mutageeniset dNTP: t ennen kuin niitä käytetään DNA-synteesiin; DNA, joka sisältää hapetetut nukleotidit, aiheuttaisi syöpäsolujen kuolemaa.

"Olemme havainneet, että Asp-119: n ja Asp-120: n väliset erilaiset protonoitumistilat ovat hMTHl: n signaali vaurioituneiden nukleotidien hydrolysoimiseksi. Jos tämä hMTHl: n vaikutus voidaan tukahduttaa, syöpäsolut kerääntyvät vaurioituneisiin nukleotideihin ja joutuvat lopulta apoptoosiin", Kumamoto-yliopiston Professori Yuriko Yamagata, tutkimusryhmän johtaja. "Tämän mekanismin selventäminen auttaisi kehittämään hMTH1: tä kohdentamalla syöpälääkkeitä."

menu
menu