Kaskadin ensimmäinen vaihe

ZEITGEIST: MOVING FORWARD | OFFICIAL RELEASE | 2011 (Kesäkuu 2019).

Anonim

G-proteiinit ovat molekyylikytkimiä solukalvojen sisäpuolella. Ne välittävät tärkeitä signaaleja solujen sisäiseen toimintaan. Vastaavat reseptorit on kohdennettu kaikenlaisilla lääkkeillä. Münchenin teknillisen yliopiston tutkijat (TUM) tiedottavat nyt tarkkaan, miten G-proteiinin yksittäiset aminohapot siirtyvät siirtymisprosessin aikana. Löydetty mekanismi viittaa uusia lähestymistapoja uusien vaikuttavien aineiden suunnitteluun.

Ihmiskeho on kuin valtava joukkueen projekti. Miljoonat solut, jotka on jäsennetty kudoksiin ja elimiin, hoitavat erilaisia ​​tehtäviä ja tukevat, koordinoivat ja sääntelevät toisiaan. Jotta tämä yhteistyö toimisi, solujen on vaihdettava tietoja helposti. Spesifiset proteiinit säätelevät tätä viestintää. Lähettäjät lähettävät signaaleja, jotka he saavat ulkopuoliselta maailmalta solujen sisäiseen toimintaan.

Messulaaja ja sen reseptori lääketeollisuuden ristipuissa

Niin sanotut G-proteiinit muodostavat näiden messengerproteiinien tärkeän luokan. Ne toimivat pieninä molekyylikytkiminä: Kun merkinantolaite kiinnittyy G-proteiineihin kytkettyyn reseptoriin, G-proteiinin ns. Alfa-alayksikkö on "kytketty" päälle. Se erottaa reseptorista ja muista alayksiköistä ja aktivoi lisäproteiineja.

Tämä on signaalikaskadan ensimmäinen vaihe, joka huipentuu haluttuun reaktioon. Koko sarjassa sairauksia tämän signaalikaskadin säätely on viallinen, mikä selittää sen, miksi yli 30 prosenttia kaikista valmistetuista lääkkeistä toimii G-proteiineihin kytketyillä reseptoreilla. Näitä ovat beetasalpaajat, lääkkeet korkean verenpaineen ja psykotrooppisten lääkkeiden varalta. Myös G-proteiineihin suoraan vaikuttavat aineet ovat mahdollisia.

Enemmän kuin pelkkä tilannekuva - Kuinka tarkkoja kytkimet käynnistyvät?

Nyt tutkijaryhmä, jonka johtaa Franz Hagn, professori Structural Membrane Biokemian kemian laitoksella TU Münchenissä, on päättänyt, mitä tapahtuu juuri silloin, kun "kytkin" käännetään alfa-alayksikölle.

Magneettisen magneettiresonanssispektroskopian avulla he erottivat vaiheittain, miten yksittäiset aminohapot liikkuvat alfa-alayksikössä aktivoinnin jälkeen. "Tämä näkemys voi auttaa lääkeaineiden valmistajia luomaan aktiivisia tekijöitä, jotka ovat täsmällisiä yksilöllisiin vaiheisiin, mikä on tähän mennessä ollut vaikeaa", Franz Hagn sanoo.

G-proteiineja, jotka tutkittiin luonnontilassa ensimmäistä kertaa

Työnsä aikana Hagnin tutkijat ensimmäistä kertaa pystyivät tarkkailemaan G-proteiinin alfa-alayksiköiden liikkumista niiden luonnollisessa ympäristössä eli sidottuna solukalvoon. Tämä on erittäin vaikeaa, koska membraaniproteiinit eivät ole liukoisia. Mutta se on olennainen edellytys NMR-spektroskopisiin tutkimuksiin.

Tutkijat ylittivät tämän esteen G-proteiinien tutkimiseksi kehittämällä pieniä kalvolevyjä, joissa lipidisitoutuvat proteiinit suojaavat vedenpitäviä reunoja. Sitten he asettivat G-proteiiniin kytketyt reseptorit kyseisiin fosfolipidien nanodiskoihin ja tutkivat vuorovaikutuksia liukoisen G-proteiinin kanssa.

Tutkijat määrittivät, että alfa-alayksikön reseptorisidottu muoto on hyvin avoin "off" -asennossa. Kun aktivoiva guanosiinitrifosfaatti (GTP) sitoutuu proteiiniin, se napsahtaa kiinni ja kytkin aktivoidaan. Nyt alayksikön yksittäiset osat lepäävät tiiviisti yhteen. Kompleksi on jäykkä ja käytännöllisesti katsoen muuttumaton, mikä on välttämätön lisäpiirreproteiinien aktivoimiseksi.

Edellytykset tulevan aktiivisen aineen kehittymiselle

G-proteiinille suoraan vaikuttavan lääkityksen kehittäminen on vielä kaukana. Kuitenkin uusi näkemys osoittaa, että proteiinin avoin muoto on helpommin saatavilla aktiivisilla aineilla kuin jäykällä, suljetulla muodolla.

Seuraavassa tutkimuksessa Hagnin johtavat tutkijat toivovat tutkimaan myös G-proteiinin kytkettyjen reseptorien vaikutusta G-proteiinin rakenteeseen samoin kuin muiden G-proteiinien alayksiköiden roolia kytkentäprosessissa. Tämän työn kannalta olennainen osa on Baijerin NMR-keskuksen huipputekniset tekniset tilat, joita laajennetaan edelleen korkean kentän spektrometrillä TU Munichin Garchingin kampuksella seuraavien kahden vuoden aikana.

menu
menu